快三豹子限号—官方网址22270.COM_鲁肽们是如何练成的?

其它
研发客
梁贵柏
2019-11-16 · 08:00
[ 浙江快3交流群_彩经_彩发财欧导读 ] 决定GLP-1降解速度的DPP-4成了1990年代末期的热门靶点,以西格列汀为代表的多个 DPP-4抑制剂在2000年代中后期相继问世,成为2型糖尿病治疗领域的新秀。
药,索马鲁肽,GLP-1,糖尿病 图片来自“Unsplash”

快三豹子限号—官方网址22270.COM【编者按】与人工合成的小分子药物相比,多肽类药物有很多天然的优势,它们选择性一般都比较好,因脱靶活性而引起的毒性一般也比较少,但是它们也有天然的短板:半衰期一般都很短,而且没有口服生物利用度,如果想直接用药的话只能静脉滴注了。延长多肽的体内半衰期基本上还是有章可循的,主要手段就是减缓它们的降解速度。

本文发于研发客,作者为梁贵柏;经浙江快3交流群_彩经_彩发财欧大健康编辑,供行业人士参考。


近期,诺和诺德的口服索马鲁肽被批准上市,这是第一个口服的GLP-1激动剂。

GLP-1作为肠促胰岛激素(Incretin)的主要成员,其受体一直是糖尿病治疗领域的热门靶点。第一个药物出自于吉拉怪兽(Gila Monster)毒液提取物Exenatide(药物名Byetta)是GLP-1的类似物,2005年在美国上市。

有了从0到1的Byetta,疗效还不错,但是需要一天注射两次,因此提高的空间很大。在过去的15年里,多家药企争先恐后地开始了GLP-1类似物从1到100的爬升,于是我们有了诺和诺德利拉鲁肽(Liraglutide,1天1次)、礼来的度拉鲁肽(Dulaglutide,1周1次)、超长效的每月注射1次的鲁肽类药物也已经进入临床阶段……

这些鲁肽们都是如何爬升成功的呢?

多肽类药物的短板

与人工合成的小分子药物相比,多肽类药物有很多天然的优势,它们选择性一般都比较好,因脱靶活性而引起的毒性一般也比较少,但是它们也有天然的短板:半衰期一般都很短,而且没有口服生物利用度,如果想直接用药的话只能静脉滴注了。

快三豹子限号—官方网址22270.COM虽然说静脉滴注没有医院外实际操作的可能性,但是作为药理和临床概念验证的手段还是非常重要的。就拿GLP-1受体这个靶点来说吧,就是因为有了天然GLP-1激素静脉滴注的临床验证结果,才成为2型糖尿病治疗领域持续热门的靶点。大家都心知肚明,谁做出了最长的半衰期,谁就有了统治了注射药物的市场;谁做率先做出了生物利用度,谁就能执口服降糖药物之牛耳。

快三豹子限号—官方网址22270.COM延长多肽的体内半衰期基本上还是有章可循的,主要手段就是减缓它们的降解速度。如果这个多肽的降解过程中,有一个决定速度的降解酶,那么抑制这个降解酶应该是一个不错的选项。

业界的专家们是这么想的,也是这么做的。于是乎,决定GLP-1降解速度的DPP-4成了1990年代末期的热门靶点,以西格列汀为代表的多个 DPP-4抑制剂在2000年代中后期相继问世,成为2型糖尿病治疗领域的新秀。

降解酶抑制剂的短板

快三豹子限号—官方网址22270.COM尽管DPP-4抑制剂的研发获得了巨大成功,但是降解酶抑制剂这个套路却也有它的冲不上去的天花板:它可以延长某个天然的多肽类激素在人体内循环的时间和提高浓度,但却无法超越体内的自然平衡以及补偿机制所允许的范围。

就拿GLP-1来说,静脉滴注可以把体内GLP-1的水平提高10倍,甚至更高;但是最高效的DPP-4抑制剂只能使体内GLP-1的水平提高3倍左右,不能再高了。

那怎么办呢?另一个方法就是在GLP-1这个多肽分子本身做文章。

快三豹子限号—官方网址22270.COM比如,DPP-4降解活性的GLP-1(7-37)主要是靠识别N-末端8位的氨基酸残基,而且只认脯氨酸和丙氨酸,别的基本不管,所以用其它氨基酸残基取代,好像就行得通,事实上也行得通。文章开头提到的第一个上市的GLP-1受体激动剂Exenatide就是氨基酸残基替代后的衍生物。

但那是上帝赐给吉拉怪兽的礼物,换掉了大约50%的残基,依然有活性,依然有特异性,而且还有足够长的半衰期,不要说目前的AI还做不到,就是RI(Real Intelligence)也做不到。做一个30个氨基酸的分子库呢?虽然理论上可以覆盖所有可能的天然氨基酸顺序,但全加起来一共是2030个,目前最大的DEL好像还差好几个数量级吧。

鲁肽类药物是如何练成的

剩下的套路就是在基本不改变多肽类激素氨基酸顺序的情况下,用其它的惰性化学基团去保护容易被降解的多肽分子。

快三豹子限号—官方网址22270.COM目前最常用的保护基团主要有长链脂肪酸(long chain fatty acids)和多聚乙二醇(polyethyleneglycol,简称PEG)。这些基团除了可以保护多肽的骨架的降解之外,还显著增加了药物进入血液后与血浆白蛋白的结合率,导致其体内吸收与分布过程的减缓。

比如诺和诺德的利拉鲁肽,就是将天然GLP-1分子中第34位的赖氨酸取代为精氨酸、同时在第26位的赖氨酸上增加一个16碳的脂肪酸侧链而得到的。它在人体内血浆里的半衰期是13小时,实现了1天1次给药。

再比如礼来的度拉鲁肽,索性将天然GLP-1分子与人体免疫球蛋白IgG4的Fc片段融合,做成了一个类抗体的生物大分子,所以不受DPP-4的降解,而是与蛋白质的循环周期相关,所以皮下注射后在人体内的半衰期达到90小时,成为1周1次给药的新型注射剂。

从半衰期只有几分钟的天然GLP-1,到半衰期几小时的Exenatide,再到十几小时的Liraglutide,甚至接近100小时的Dulaglutide,制药界可以说是做到了从1到100的爬升。

但是口服的鲁肽在哪里呢?诺和诺德的索马鲁肽终于做到了。这又是一次从0到1的突破吗?我们下次再聊

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